β-lacmicos. Poseen un anillo β-lactámico, son las penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes y monobactámicos[1]

Penicilinas. Derivado del penicillium notatum.

Mec de acción. Inhiben etapas finales de la sintesis de mureína de la pared bacteriana.

Se sintetizan pentapeptidos unidos a UDP-N acetilmuramico y UDP-N acetilglucosamida; luego son glicosidados mientras se transportan hacia la pared y se fijan a otros peptidoglicanos (mureína) ya existentes por transpeptidación por medio de π (PBP). Los β-lactámicos se unen a distintas PBP (penicilin binding protein), lo que explica su especto de acción.

Los gram+ tienen pared celular permeable a moléculas polares (la peni es polar), en cambio las gram – (por poseer memb externa) y las micobacterias impiden el paso de las peni, aunque poseen π (porinas) que permiten a las peni de bajo peso atravesar la memrana. Las de E coli se llaman OmpC y F. La difusión a través de las porinas es pasiva, a veces en el espacio periplásmico hay β-lactamasas que inactivan a las peni.

Para que los β-lactámicos sean bactericidas las bacterias tienen que estar creciendo.

Hay Resistencia por 3 mecanismos:

Destrucción por β-lactamasas. Es el mas importante. las β-lactamasas hidrolizan el anillo β-lactámico; en gram+ éstas son inducibles por la presenica del atb y son secretadas al espacio extracelular (efecto poblacional); las gram – tienen β-lactamasas de forma constitutiva, depositada en el espacio periplásmico. 

Bloqueo de transporte del ATB. Exclusivo de gram – ; las porinas se modifican e impiden el ingreso de los atb.

Modificación de sitios de acción. Frecuente en gram+ que modifican sus PBP y las hacen menos afines a los β-lactámicos. Explicando las diferentes sensibilidades de las cepas y/o especies; es el caso de S aureus meti R (tienen una alteración en PBP₂)

Clasificación.

Peni naturales. Penicilina G potásica o sodica y la peni V.

Peni de depósito. Son la penicilina G procaína y benzatínica, se dan solo IM.

Peni resistentes a penicilinasas. Meticilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina, oxacilina.

Aminopenicilinas. Ampicilina y amoxicilina, son de amplio espectro.

Peni antipseudomonas. Carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina y piperacilina.

Cinética. La peni G tiene mala absorción oral porque la destruye la acidez del estomago. Todas se pueden dar por VP, aunque las peni V, ampi (solo 40%), amoxi (casi toda) y la cloxa tambien se dan por VO, además del cefaclor. Los carbapenemes y monobactámicos se dan por via parenteral.

Las peni de deposito se dan IM, son de absorción lenta y causan dolor; la procaína en horas y la benzatinica en días.

Como son hidrófilos se unen a π, lo que no es muy conveniente para su posterior penetración en las bacterias. Se alcanzan buenos niveles en liq pleural, pericardico, sinovial. No llegan a humor acuoso ni próstata. En SNC penetran cuando están inflamadas las meninges, salvo la ampi y la peni V. Las cefalos que llegan al LCR son la cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima.Todas atraviesan placenta y son de elección en infecciones durante el embarazo. Solo la peni libre ejerce su acción.

La mayoria es eliminada por riñón sin metabolizarse por FG o secreción tubular, pudiendo ser bloqueada por probenecid, que ademas compite por la albúmina con éstos, logrando un aumento de la difusión de los mismos hacia las bacterias. La IR requiere ajuste de dosis. El imipenem (no el meropenem) necesita cilastatina, un inhibidor de una dipeptidasa que lo inactiva, para aumentar su recuperación urinaria activa. La excreción biliar solo es importante con las peni antipseudomonas, la nafcilina, piperacilina, cefazolina, cefotaxima; llegando a estar más concentradas en bilis que en plasma. El 40% de la ceftriaxona se elimina por via biliar, y la cefoperazona lo hace, en un 75%, por via biliar de forma activa (el resto por orina). Estas 2 últimas cefalo no necesitan ajuste de dosis por IR. Algunos β-lactámicos (cefalotina, cefotaxima) dan lugar a metabolitos con actividad antibiótica. El metabolito de la cefotaxima (desacetilcefotaxima) tiene Vx de 1,6 hs (+ larga que la de la cefotaxima)

La excreción biliar es importante solo para la nafcilina y las peni anti pseudomonas.

Su semivida varía entre 30-90 min, es eliminada de forma rápida, siendo su Vx corta. Esta aumentada en IR, prematuros y ancianos y disminuida en personas jóvenes y niños. La dialisis peritoneal solo elimina significativamente a la ticarcilina; la hemodialisis, elimina mayormente a todas.

Efectos adversos.

De las peni. Reaccion de hipersensibilidad de aparición inmediata (2-30’), temprana (1-72hs) o tardía (>72hs). de gravedad variable, la incidencia es de 1-5%. Tras la administración del atb pueden aparecer maculopápulas no alérgicas (> ampi) en hasta un 50% de pacientes con mononucleosis infecciosa. Si es estrictamente necesario administrar peni a un paciente hay que desensibilizarlo previamente administrandole de forma oral o subcutánea dosis muy pequeñas y crecientes de peni en intervalos pautados.

Otros efectos son:

Alteraciones gastrointestinales, diarrea debidas o no a sobreinfeccion (C difficile o colonización por Cándida), más fecuentes con aquellas de eliminación biliar.

Aumento de transaminasas, reversible e inadvertido (oxa, nafci y carbeni)

Alteraciones hematológicas, anemia, neutropenia y alteraciones plaquetarias (carbeni, ticarci).

Hipokalemia (carbeni y ticarci), por tener > contenido sódico e interfierir en la reabsorción de K.

Anemia hemolitica con Coomb positiva. Es rara.

Nefritis intersticial, hay fiebre, rash (30%) eosinofilia, eosinofiliuria, proteinuria y hematuria, puede evolucionar a IRA no oligúrica y hasta a anúrica. La lesión tubular posee infiltrados de mononucleares y eosinofilos. Hay que suspender el tto.

Convulsiones mioclonicas de extremidades, se pueden acompañar de somnolencia, estupor y coma; se vio al administrar peni G, ampi o meticilina. Ojo! con falla renal.

De las cefalo. Hipersensibilidad, puede ser cruzada con la peni, clinica igual a las peni.

Nefrotoxicidad. Necrosis tubular por cefaloridina o cefalotina (mas raro).

Dolor (IM) y tromboflbitis (IV).

Intolerancia al alcohol en cafamandol, moxalactam y cefoperazona.

Hemorragias. hipoprotrombinemia, trombocitopenia y alteraciones plaquetarias, más frecuentes con cefoperazona, moxalactam y cefamandol; puede evitarse si se dan suplementos de vit K.

Otras. Sobreinfecciones, aumento de transaminasas, eosinofilia, test de coombs + (asociado a anemia hemolítica), encefalopatia (raro).

Cefalosporinas

 De 1ª generación. Lotina-zolina-lexina (cefadroxilo, cefradina)

-          Cefalotina. Es ácido sensible (no VO), IM da mucho dolor, se da IV (flebitis). Vx corta (30-40’) aparece un metabolitoàdesacetilcefalotina (dura + y tiene actividad atb); se elimina por riñón (FG y secreción tubular) y no pasa BHE. Es nefrotóxica; > 60 años o predispuestos en los que se le da tambien aminoglucósidos. Útil en endocarditis, miositis, celulitis; para empezar tto por infecciónes por stafilococos y como tto, luego del uso de otra droga, al mejorar. 

-          Cefazolina. Se da por IV o IM. La VX es de 1,8 hs y la eliminación es renal. Es + activa que la cafalotina contra E coli y Klebsiella, pero más sensible a las β-lactamasas. Útil para profilaxis quirúrgica; da < tromboflebitis.

-          Cefalexina. Buena absorción oral (mejor con el estómago vacío). Vx 1 h, se une poco a π. Se usa para tto ambulatorio contra gram+ cutáneos o respiratorios y en algunas IU, como alternativa cuando hay alergia a la peni o para seguir tto de cefalotina cuando el paciente mejora.

 De 2ª generación. Cefamandol, cefaclor, cefuroxime, cefmicina, cefoxitina.

-          Cefamandol. IM/IV; Vx 30-45’. Se elimina por riñón. Espectro similar a la cefalotina pero empieza a cubrir enterobacterias y leves infecciones por Haemophilus. Se da en profilaxis quirúrgica. Indicaciones en supuraciones pleuropulmonares, inf no nosocomiales, heridas infectadas; para peritonitis se combina con metronidazol.

Cefaclor. VO; Vx 30’, se da en OMA (pediátrico) el espectro es similar al cefamandol; cubre bien a Haemophilus y estrpetococos (sinusitis y otitis)

Cefuroxime. VO o IV; Vx 1,3 hs. de eliminación renal. Potente contra M catharralis (es de elección cuando son resistentes a peni). Tiene buena penetración BHE (meningitis por Haemophilus). Tto ambulatorio de inf domiciliarias resp altas  y bajas, urinarias, piel, tej blandos( en pediatria).

Cefomicinas. Cefuroxam y cefoxitina.

 De 3ª generación. Cefotaxima, cefoperazona, ceftazidima, ceftriaxona.

-          Cefotaxima. Es ácido sensible; IV/IM; Vx 1h. de eliminación renal en forma de desacetilcefotaxima (efecto atb); algo por bilis. Tiene buena llegada al LCR; gram+ y – , meningitis por H. influenzae, meningococo o neumococo. Indicado para meningitis, sepsis, inf por gram – (No usar para B fragilis, enterococos, Listeria, Legionella, Micoplasmas, Clamidia, Clostridium, Pseudomonas) en inmunosuprimidos e inf intrahospitalarias resistentes a otros atb junto con aminoglucósidos. Para inf abdominales asociar a metronidazol o clindamicina. Dosis 1-2 g/12 hs.

-          Ceftriaxona. IM/IV ; idem anterior pero con > Vx 8hs. se elimina el 60% por vía renal y el resto por vía biliar en forma activa. tiene efecto disulfiram. Util para el tto de uretritis gonocócicas productoras de penicilinasas. Tto de meningitis, endocarditis no enterocócica, salmonelosis severas, abscesos cerebrales (+metronidazol), inf abdominales.

-          Cefixime. VO, Vx 4 hs; en IR la Vx disminuye. Útil para IU.

De 3ª especial. Cefatazidime y cefoperazona.

-          Ceftazidime. IM/IV, Vx 1,5 hs; unión a π en 20%; eliminación renal. Se indica para tto de inmunosuprimidos, bien contra pseudomonas (BHE)

-          Cefoperazona. IM/IV; Vx 2 hs; se elimina solo el 25% por via renal, el resto por bilis, activa.

 De 4ª generación. Cefpirome, cefepime.

-          Cefpirome. VP, Vx 2 hs; similar a la ceftazidima pero con buen efecto sobre los stafilo, la eliminación es renal. Se usa en el tto empírico de inf graves en UTI.

 Inhibidores de β-lactamasas. Ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. Son inhibidores suicidas sin actividad atb.

Ac clavulánico. Buena absorción oral, tiene que darse con leche; alcanza niveles pico séricos en 40 a 120´. Se une a amoxi, se usa para tto de otitis, sinusitis y bronquitis (H influenzae y M catharralis productoras de β-lactamasas). Neumonías extrahospitalarias en pacientes EPOC. Dosis de 250-500 mg de amoxi + 125 mg de ac clavulánico. Puede dar diarreas. Tambien a ticarcilina para el tto de inf intraabdominales y ginecológicas. Tambien para el tto de osteomielitis y en inmunosuprimidos con aminoglucósidos (bien contra gram – productores de β-lactamasas). Dosis de 3,1 g cada 4-6 hs.

Sulbactam. De < potencia que el anterior pero > espectro. Se une a ampi (1 g + 500mg de sulbactam) da menos diarrea. Ajustar dosis con falla renal. Mismo espectro que amoxi-clavulánico.

Tazobactam. Similar al clavulánico, se da con piperacilina 8:1. eliminado por orina. Se usa en inf abdominales graves, cutáneas, neumonías y neutropénicos febriles. Dosis de 12 a 16 g cada 4-6 hs.

Aplicaciones:

Infecciones ORL

Amigdalitis bacterianas. Si son por S pyogenes, peni G benzatina IM dosis única de 1.200.000 U (adultos) y 600.000 U (niños) o peni V oral 50 mg/kg/día, 4 x dia en 7-10 días. La ampi y la amoxi pueden usarse si esta descartada la mononucleosis.

Profilaxis de fiebre reumática. Las personas que luego de amigdalitis por S pyogenes (grupo A) tienen un episodio de fiebre reumática están más predispuestas a las recurrencias; se recomienda profilaxis atbà peni G benzatina (1.200.00 U) o peni V (200.000 U/12 hs) y en alérgicos eritromicina (250 mg/12hs) o sulfisoxazol (1g). Estas pautas deben repetirse cada 4 semanas aunque, si no hay lesión cardiaca, puede suspenderse despues de los 18 años.

Otitis ½ y sinusitis aguda. Neumococo (+común) y H influenzae son los más frecuentes, 1ª elección es amoxi 250-500 mg/8 hs por 7-10 días, 2ª elección cefalo de 2ª VO.

Sinusitis crónica. Peni G.

Infecciones respiratorias.

Neumonia EH. Neumococo, peni G procaína 600.000 U/12 hs, IM por 5 días seguida de peni oral, 400.000-600.000U/6 hs por 5 días más; de 2ª opción pueden darse cefalo de 1ª o 2ª generación (cafazolina, cefuroxima) activas frente a H influenzae y Neumococo u optar por otros (macrólidos y tetraciclinas, que cubren Legionella y M pneumoniae).

Neumonía IH. Por P aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Prtoeus, Serratia y E coli, dar peni antipseudomonas (carbeni, ticarci) o cefalos de 3ª ; si es por Pseudomonas se aconseja asociar con aminoglucósidos.

Neumonías por aspiración. Si hay anaerobios usar peni G, como alternativas peni antipseudomonas con o sin inhibidores de  β-lactamasas.

Bronquitis. En la aguda tto sintomático (etilogía viral); en excacerbaciones agudas de bronquitis crónicas dar amoxi 500 mg/8hs por 7-10 días o de 2ª cotrimoxazol. Si se sospecha infección por M pneumoniae dar macrólidos o tetraciclinas.

Inf óseas y articulares. El causante más frecuente es el S aureus, dar peni resistentes a β-lactamasas; las cefalo de 1ª  y si hay resistencia vancomicina, son alternativas. Si se debe a enterobacterias o Pseudomonas dar cefalo de 3ª (ceftazidime), como 2ª ciprofloxacina y carbapenemes.

Inf cutáneas y de tej blandos. Por S pyogenes o S aureus dar peni G o peni oral en la erisipela y la linfangitis estreptocócica o peni anti β-lactamasas para celulitis o forunculosis estafilocócicas. En el Ántrax usar peni G porcaína 600.000 U/12 hs IM. En infecciones asociadas a úlceras por decúbito y celulitis secundarias a vasculopátias periféricas hay que pensar en gram – y anaerobias y darle cefoxitina, cefmetazol o peni antipseudomonas. En infecciones secundarias a mordeduras dar ampi (perro y rata), cloxa (gato) y cefoxitina (hombre)

Inf del SNC.

Meningitis. Ojo! El tto se empieza antes de conocer los resultados bacteriológicos.

Neonatal (E.coli, Proteus, Klebsiella, Strepto grupo B y L monocitogenes) dar ampi 100-200 mg/kg/día en 2 a 4 dosis asociada a aminoglucósidos. En meningitis por enterobacterias el tto se mantiene por 20-30 días, si es por S grupo B bastan 10 días.

Niños > 3 meses hasta 7 años (Neumococo, Meningococo, H influenzae), cefotaxima y si no, ceftriaxona.

Niños > 7 años y adultos (meningococo y neumococo) cefotaxima o ceftriaxona, 7-10 días en caso de meningococo y 15 días para neumococo. Si son alergicos dar cloranfenicol asociado o no a cotrimoxazol. Para profilaxis de meningitis por meningococo en personas que estuvieron en contacto directo con el paciente se usa rifampicina (no β-lactámicos).

Absceso cerebral. Solo en caso de que sea causado por estreptococo (origen sinusitis) o stafilococo (postraumaticos). En estreptocócicos dosis máximas de peni G, en estafilocócicos peni resistentes a β-lactamasas (nafcilina o cloxacilina 2 g cada 4 hs, flucloxacilina 1-2g cada 4 hs). tambien pude darse cefotaxima asociada a metronidazol o vancomicina y cloranfenicol.

Inf urinarias.

Extrahospitalarias, tracto inferior. La amoxi en dosis única de 3 g o 500 mg/8hs por 3-5 días en la mayoria de los casos. Por la resistencia que esta apareciendo puede darse cotrimoxazol y quinolonas. En infecciones por productores de β-lactamasas dar asociaciones de ampi con inhibidores de β-lactamasas.

Intrahospitalarias, tracto inferior. Suelen ser multiresistentes, se dan asociaciones de ampi o amoxi con inhibidores de β-lactamasas; cefalosporinas con elimiación renal elevada o fluorquinolonas.

Pielonefritis. Los mismos atb anteriores pero con ttos de 10-14 días.

Inf ginecológicas. En endometritis y EPI, escepto las transmitidas sexualmente, las más frecuentes son por enterobacterias, estreptococos y bacteroides. Se puede dar cefoxitina y peni antipseudomonas. Si hay alergia dar clindamicina + aminoglucósidos.

ETS. La peni es de elección tanto en sifilis como en gonorrea, aunque esta aumetando la resistencia de esta última.

En sifilis 1ª y 2ª dar peni G benzatídica, 2.400.000 U IM en dosis única. Si hay hipersensibilidad usar doxiciclina (100 mg/12 hs VO por 15 días) o eritromicina (500 mg/6 hs por 15 días). En la sifilis tardia o latente dar peni G benzatídica a las mismas dosis una vez por semana por 3 semanas. En la neurosifilis empezar tto con peni G sódica, 12.000.000 U7dia por 10 días y seguir con peni G bezatídica 2.400.000 U IM por semana durante 3 semanas.

En gonorrea dar peni G procaína 4.800.000 U en dosis unica IM asociada a probenecid por VO; o amoxi (3g VO) + 1 g de probenecid. En caso de resistencia o alergia dar espectinomicina 2 g IM en dosis única o ceftriaxona 250 mg IM en dosis única.

Uretritis gonocócica + C trachomatis, dar doxicilina (tambien activa para T pallidum)

Inf intestinales. Ojo! En principio las diarreas no se tratan con atb; las producidas por Shigella, Salmonella o E coli puede darse ampi si esta justificada.

Inf vias biliares. Frecuentes las enterobacterias, enterococos y anaerobios (clostridium). Dar cefamandol, cefoxitina, cefoperazona y ceftriaxona; pueden asociarse a un aminoglucósido. Si la inf es causada por Pseudomonas o enterococo hay que dar peni antipseudomonas (piperacilina) y alternativamente carbapenemes.

Endocarditis bacteriana. Los más frecuentes son el S viridans y E faecalis (80%), luego por S aureus y si hay protesis, S epidermidis (20-30%), excepcionalmente, hongos y otras bacterias.

Endocarditis estreptocócica. Peni G 2.000.000 U cada 4 hs por 4 semanas asociadas a un aminoglucósido (estreptomicina, 500 mg/IM/12hs o gentamicina, 500 mg/kg/día) durante las 2 primeras semanas.

Endocarditis por E faecalis. Ampi y gentamicina.

Endocarditis por S aureus. Cloxacilina 2 g IV cada 4 hs por 6 semanas, a veces asociada a gentamicina por 2 semanas.

Si hay alergia o resistencia dar vancomicina 500 mg/6hs IV por 6 semanas.

Endocarditis por S epidermidis. Vancomicina por 6 semanas asociada a genta y/o rifampicina si esta asentada en pacientes con protesis valvulares.

Profilaxis para EB. Aquellos de alto riesgo por tener lesion vascular previa, prótesis valvulares, etc) se dan las siguientes pautas:

En intervenciones odontologicas con riesgo de hemorragia gingival y en las de ap respiratorio superior dar peni V 2 g 1 hora antes de la intervención y 500 mg cada 6 hspor 24 hs; si son alergicos dar eritromicina en mismas dosis.

Intervenciones del tracto gastrointestinal o genitourinario dar ampi 2 g IM o IV + genta (1,5 mg/kg IM o IV) 30 min antes de la intervención y 8 hs despues

En manipulaciones de escasa importancia dar amoxi 3 g VO 1 h antes y 1,5 g a las & hs.

Inf dentarias. Estreptococos, Lactobacilus y anaerobios de flora habitual; dar peni G o V (250-500 mg/6 hs); en alergicos dar eritromicina (250 mg/ 8 hs) o tetraciclina (250 mg/ 6hs)

Otras infecciones.

Corynebacterium diphteriae, peni G porcaína 600.000 Ucada 12 hs en adultos y 300.000 U cada 6 hs en niñs por 10 días. (+ antitoxina difterica)

Clostridium tetani, peni G 2.000.000 U cada 6 hs IV con terapéutica específica.

C. perfringens, peni G 10-20.000.000 U/día IV

L monocitogenes, peni G, 12-20.000.000 U/día IV por 2 semanas, si hay endocarditis se alarga el tto a 4 semanas como mínimo. si hay alergia dar tetraciclina, eritromicina o cloranfenicol.

Actinomyces israeli, peni G 12.000.000U IV por 2 semanas seguida de peni V 1 g/6 hs VO hasta curación.

Siempre que sea posible hacer estudios bacteriológicos.

C arbapenemes. Meropenem e Imipenem. Tto de infecciones severas, se usa en UTI. IV/IM. Vx 1h. eliminación renal.

Mec de acción. Son β-lactámicos que se unen a todas las PBP, especialmente a la PBP-2. Presentan alta capacidad bactericida, resistencia a β-lactamasas y amplio espectro, ademas de efecto post ATB contra los gram –.

Metabolismo. El riñón, a través de la deshidropeptidasa I tubular (dipeptidasa), hidroliza al atb y lo inactiva. Para lograr concentraciones utiles en IU se administra junto a cilastatina, que inhibe la dipeptidasa renal, recuperando la eficacia.

Cinetica. se administran 500 mg a 1 g, tanto de imipenem como de cilastatina, cada 6-8 h, perfundidas por IV en 30-60 min. Se elimina por orina y tiene minima secreción biliar. Atraviesa meninges inflamadas. Vx 1h; puede prolongarse en caso de falla renal. Hay que ajustar la dosis cuando el clearence es < a 50 ml/min.

Ef adversos. Muy raros, puede haber hipersensiblidad y reacciones cruzadas con la peni, su administración rápida puede producir nauseas y vomitos. En el 3% hay aumento de las transaminasas. La leucopenia es infrecuente. En pacientes con IR o patologia previa del SNC se describieron convulsiones en el 1% de los casos.

Terapéutica.. Se lo reserva para infecciones graves por germenes multiresistentes. Es eficaz contra Acinetobacter, Citrobacter freudii y Enterobacter;  1ª elección contra B. fragilis. Tambien se puede usar contra bacilos gram –, incluso los resistentes a otros β-lactámicos por producción de β-lactamasas, así como P. aeruginosa (no inf respiratorias), muy eficaz contra H influenzae, gonococo y neumococo peni R.

Eficaz en infecciones por Actinomices, Campilobacter y Nocardia. Inhibe al M avium y algunas cepas de Legionella. No se usa contra SAMR, coagulasa –, enterococos, X maltophilia y Pseudomona cepacia. En pacientes neutropenicos febriles se los usa cono unico ATB en el tto de sus episodios febriles.

Meropenem. IM; Vx 1h; tiene mayor penetracion en la Salmonella, E coli y K penumoniae. Es mas activo contra gram – y un poco menos contra gram+. El resto es similar al imipenem. El meropenem es muy estable a la deshidropeptidasa renal. Es más activo que el imipenem frente a Enterobacter cloacae y P. aeruginosa y menos contra estafilococos y enterococos.

Aminoglucósidos. Actividad sobre enterobacterias y gram – (Pseudomonas). Estreptomicina, neomicina, tobramicina, paromomicina, gentamicina, amikacina y netilmicina.

Mec de acción. En aerobiosis inhiben la sintesis π uniendose a las subunidades 30S. Entran en las bacterias por transporte activo, son muy hidrofílicos. Su penetración esta disminuida en hiperosmolaridad, ph ácido y anaerobiosis.

Resistencia bacteriana. Por alteraciones en el sitio de unión ribosomal (en estreptomicina); reducción del acceso al citoplasma pudiendo haber resistencia cruzada para todos los aminoglucósidos; el mecanismo más importante es la sintesis de enzimas bacterianas que reducen la actividad del ATB (acetiltransferasas, etc), cuya información está en plásmidos. El atb menos sensible a esto es la amikazina (atb de reserva)

Los enterococos son resistentes a concentraciones bajas de aminoglucósidos. Hace poco se describio resistencia adaptativa[2] en P aeruginosa y otros gram –.

Espectro. Muy activos contra bacilos gram –, muy importantes contra P aeruginosa asociados con otros (peni anti pseudo, ceftazidima). Los gram +, salvo stafilo metiR en donde se usa como coadyuvante, son poco sensibles; en el caso de enterococos aumenta mucho su actividad si se asocia con inhibidores de la sintesis de pared bacteriana (β-lactámicos y vanco) por efecto sinérgico. La kanamicina no se usa en inf sistémicas. La estreptomicina contra M tuberculosis y la amikacina contra micobacterias atípicas. Entamoeba histolitca, t solium y saginata, diphylobotrium latum e himenolepis nana son sensibles a paromicina, ademas del criptosporidium en SIDA.

Cinética. Absorción intestinal casi nula. La administración IM alcanza dosis similares a las IV, pero el pico máximo se da a los 60 min en IM y 30 en IV. No pasa bien a LCR (incluso si hay inflamación) aunque en recien nacidos con meningitis por gram- la concentración conseguida puede ser suficiente. Si se administra por vía intra ventricular o intratecal hay niveles terapéuticos por 12-24 hs.

Ojo! porque atraviesa placenta y los efectos adversos se pueden dar en el feto.

No se une bien a π, se eliminan por riñon sin metabolizarse, Vx 2-3 hs, se detecta en orina hasta 20 días post-tto la Vx en anuria es de 100 hs. Ojo! hay toxicidad dosis dependiente. En insuf renal hay que ajustar la dosis de acuerdo al clearence de creatinina. Tienen efecto post ATB de de 1 a 3 hs, una exposición a la bacteria del ATB suprime su crecimiento. Pueden modificar sus concentraciones plasmáticas el aumento de volumen de distribución en recien nacidos; en niños < 5 años hay que calcular dosis en relación a la superficie corporal más que con el peso; en obesos la distribución es menor debiendose calcular la dosis de acuerdo a su peso corporal ideal; en pacientes con edema o ascitis las concentraciones séricas son más bajas y en deshidratados, más altas; la fiebre puede acortar la Vx; los pacientes con fibrosis quistica toleran mejor dosis altas.

Siempre monitorear tto en pacientes con insuf renal y prematuros.

Efectos adversos. Toxicidad elevada (ototoxicidad, nefrotoxicidad y bloqueo neuromuscular)

Ototoxicidad. 1-5%, ya que los aminoglucosidos alcanzan en perilinfa concentraciones altas. Hay perdida de la función auditiva precedida por tininitus y/o sensación de ocupación del conducto auditivo. > riesgo en ttos largos y con dosis < a 10 µg/ml (genta, tobra y netil) y de 40 µg/ml (amika); tambien hay afectación vestibular (vértigo). La sordera comienza por frecuencias altas y es una lesion acumulativa. Puede ser irreversible.

Nefrotoxicidad. 5-20%, lesión en túbulo proximal, puede haber necrosis tubular aguda, pero es reversible. Aparece días despues de comenzado el tto y su gravedad aumenta rapidamente. Siempre valorar la creatinina plasmática o su clearence. El riesgo es > en ancianos, mujeres, IR previa, estados de depleción de agua o Na y acidosis metabolica, en hipotensión previa, enf hepatica o tto con otros nefrotoxicos (anfotericina B, ciclosporina, vanco, cisplatino, cefaloridina, acido etacrínico, furosemida y foscarnet)

Bloque neuromuscular. Por inyección rápida IV o por absorción rapida (liq pleural o peritoneal). Por eso administrarlo por infusión en 20-30 min. Hay inhibición de la liberación de Ach y bloqueo de receptores postsinapticos. Clinica con midriasis, parálsis respiratoria y parálisis flácida. Se potencia con otros bloqueantes musculares. Revierte administrando administrando gluconato de calcio. 

Otros efectos. Hipersensibilidad, por VO molestias intestinales, tto prolongado puede causar sme de malaabsorción; no dar a embarazadas.

Interacciones. La neo y kanamicina pueden aumentar la actividad de anticoagulantes orales (alteran metabolismo de vit K). La neomicina perturba la absorción de digoxina. Antagoniza con cloranfenicol y tetracicilinas.

Terapeutica. IV o IM, la toxicidad tiene mas que ver con el mantenimiento de niveles minimos elevados que con picos maximos alcanzados si estos son de corta duración. Para evitar el bloqueo neuromuscular se puede diluir en 50-100 ml de suero salino o glucosado y darlo en 30 min. La dosis única diaria parece producir menos efectos adversos.

-          Recien nacidos a término (hasta 1ª semana), dosis cada 24 hs.

-          Niños y adultos <40 años, 8 hs.

-          Adultos entre 40 y 65 años, 12 hs

-          de 65 años, 12-24hs.

-          en prematuros individualizar la dosis.

Tener en cuenta para dosificar el sitio de la infeccion, sensibilidad bacteriana, peso del paciente y función renal.

La dosis de ataque para genta, tobra y netil es de 1,5-2 mg/kg, para amika y estrepto de 5-7,5 mg/kg; la de mantenimiento es de 3-5 mg/kg/día en 3 dosis para la genta y tobra, de 6 mg/kg para la netil, de 15 mg/kg/dia en 2-3 dosis para amika y estrepto; nunca superar los niveles minimos (valle) y maximos (pico), genta y tobra (2µg/ml-12µg/ml), amika (10µg/ml -35 µg/ml) y netil (4µg/ml-16µg/ml). Los niveles pico y valle séricos del atb tienen que medirse las primeras 48 hs y repetirse cada 4 días en paientes con función renal estable. Para conocer el nivel pico se mide a los 30 min de terminar con la infusión IV o 1 h despues de la IM. Los niveles valle indican la acumulación farmacológica y se deben medir antes de administrar la siguiente dosis.

VO. La asociación kana y eritro se usa comunmente para esterilización intestinal en cirugia colorectal, 1 g de cada, administradas a la 13, 14 y 23 hs del dia anterior.

En inmunodeprimidos y en cirrosis hepática (neo 1g/6h) para reducir las bacterias productoras de amonio y evitar la encefalopatía, ademas impide la absorción de colesterol.

La paromo es alternativa al tto con metronidazol para amebiasis intestinal y la niclosamida para helmintiasis.

 Indicaciones. Infecciones por aerobios gram – resistentes (enterobacterias y P aeruginosa). La estreptomicina se usa para tto de TBC, infecciones estreptocócicas asociadas a peni, brucelosis asociada a tetraciclinas y peste y tularemia.

Para las meningitis por gram – son útiles aunque no de primera elección (ojo, si se da casi siempre tiene que ser por via intratecal o intraventricular)

Una pauta para la elección de los aminoglucósidos seria un primer escalón con gentamicina, tobramicina y netilmicina y otro para germenes resitentes a éstos pero sensibles a otros aminoglucósidos o en pacientes en riesgo à amikacina.  

Glucopéptidos

Vancomicina.

Mec de acción. Inhibe la síntesis del peptidoglicano de la pared en un paso anterior al de los β-lactámicos; altera la permeabilidad de la membrana e inhibe la sintesis de ARN. Se detecto resistencia en enterococos y stafilo coagulasa – (la resistencia no siempre es cruzada)

Espectro. Cocos gram+ aerobios. S aureus meti R y S epidermidis; estreptococos (salvo el enterococo, que necesita altas dosis o sinergia con un aminoglucosido), Clostridium, B anthracis, actinomyces, Corynebacterium diphteriae, L monocitogenes y neumococo.  

Cinética. VO se absorbe mal (poco liposoluble); administrada IM porvoca dolor intenso; se da por IV. Vx, 6-8 hs.Se une a π en 10-50%, concentraciones terapéuticas en liquido ascitico, pericárdico, pleural y sinovial; bilis y humor acuoso es bajo. Alcanza LCR con meninges inflamadas, pero se recomienda uso intratecal o intraventricular si no hay respuesta despues de IV. Se elimina por riñon (90%), el resto por via biliar. En insuf renal se calcula la dosis en función al clearence de creatinina. Los niveles sericos tienen que mantenerse entre 5-10µg/ml y 25-40µg/ml, siendo tóxicos > 50µg/ml. En anúricos la Vx puede llegar a 9 días. No se elimina por hemodialisis; sí por diálisis peritoneal, dar dosis complementaria post-dialisis.

Reacciones adversas. De toxicidad elevada. Si se da de bolo hay puede producir reacciones tipo histamina, con prurito, enrojecimiento, taquicardia y exantema macular eritematoso en cara, cuello, tronco, espalda y brazos (sme de cuello rojo), puede acompañarse de hipotensión o shock por depresión dosis dependiente de la contractilidad cardíaca, se evita infundiendo el ATB lentamente por IV (500 mg/h)

Ttos prolongados pueden causar lesión del nervio acústico y pérdida de la audición; (incidencia baja); la lesion del par VIII se manifiesta por acufenos y perdida de la audición para tonos altos (ototoxicidad), hay que suspender el tto, puede ser irreversible.

La nefrotoxicidad es poco frecuente, reversible al suspender el tto.

Además rash maculopapular (4-5%) que resuleve al suspender el tto o administrando corticoides o antihistaminicos. Fiebre, escalofrios y flebitis en zona de infusión. Neutropenia, leucopenia y eosinofilia (raros) reversible.

Interacciones. Es incompatible con cloranfenicol, corticosteroides, meticilina y heparina. Si se asocian a aminoglucosidos tener en cuenta el mayor riesgo de nefro y ototoxicidad.

Terapéutica. 1ª elección ante infecciones graves por S aureus meti R, S epidermidis y paceintes alérgicos a peni con estas bacterias. Es alternativa para endocarditis estreptococica (E faecalis), se recomienda asociado a un aminoglucosido (Gentamicina); neumococos resistentes a peni y C perfringens. Indicada en endocarditis por Corynebacterium y tto de colitis pseudomembranosa por C difficile en pacientes graves (por VO 125-500 mg cada 6hs). En profilaxis qiurúrgica en pacientes alergicos a peni y cirugía cardiovascular (1 g única dosis)

Dosificación. Adultos 2g/día (30mg/Kg/dia) en 2 a 4 dosis. Para darlo por IV se diluye en dextrosa al 5% o en solución salina (1g en 100-250 ml), en infusion de 60 min. La dosis de ataque puede ser de 15 mg/kg

Intratecal es de 5-10 mg/ 48-72 hs y por via intraventricular, 5 mg/100 ml de LCR cada 24 hs.

Teicoplanina. Similar a la vancomicina en su mec de acción y espectro, pero más liposoluble.

Espectro. Contra gram+, (neumococo, S pyogenes y S viridans, S. aureus meti R y S epidermidis) al último es mejor darle vanco. Para el E faecalis asociarlo con un aminoglucosido. Es más activo que la vanco contra C difficile.

Cinética. No se absorbe por VO, se puede dar IM (no hay dolor) y IV. Se une a π un 90% y a los tejidos; 80% se elimina por riñón; 20 a 30% durante las primeras 24 hs. ajustar dosis en insuf renal. Vx 30-40 hs

Efectos adversos. Bien tolerada; puede haber ototoxicidad, alteraciones cutáneas y disfunción hepática transitoria.

Terapéutica y dosis. Puede sustituir a la vanco por ser menos tóxica y mas tolerable, además de tener mayor vida media (puede administrarse una vez por día). En endocarditis bacteriana por S aureus y artritis séptica pueden darse dosis mas altas (12 mg/kg/12-24 hs)

Dosis en bolo o infusión corta. Adultos 6 mg/kg/12 hs (3 dosis) y seguir con 6 mg/kg/diaàse logra concentración plasmática mínima >10 µg/ml (necesaria para inf graves)

Metronidazol. Nitroimidazol de amplio espectro.

Mec. de acción. Su forma reducida porduce daño estructural al ADN; sensibiliza a c tumorales a la hipoxia; en animales es carcinogenico.

Cinética. VO con t_max 1-2 hs, alcanza concentraciones plasmáticas proporcionales a la dosis dada. Por VR la absorción es variable (50-70%). Por IV tiene buena tolerancia, inyectado lentamente. Tiene buena distribución, llega a secreciones, empiemas, absceso hepático, liq seminal, miometrio, hueso, bilis, LCR, placenta, leche. La eliminación del 40-80% es por metabolización hepática, los metabolitos activos se eliminan por orina; Vx 8 hs, pero hay que bajar las dosis si hay insuf renal o hepática.

Reacciones adversas. De incidencia baja pero variada.

+ frecuentes: Digestivas (násueas, sequedad de boca y/o gusto metálico, anorexia, molestias abdominales, diarrea); mas raras son la cefalea, vómitos, erupciones cutáneas, quemazon genitourniaria, glositis, mareos.

+ graves: raras, Neurológicas (parestesias, ataxia, cosquilleo, convulsiones) si aparecen suspender el tto.

Interacciones. Inhibe el metabolismo de anticoagulantes orales. Reacción tipo Disulfiram[3] con alcohol. Su metabolismo es aumentado por los inductores del sistema hepático de oxidasas y es inhibido por la cimetidina.

Terapeutica. Antiparasitario y ATB anaerobios estrictos gram+ y – .

Protozoos.

-          Amebiasis (E histolitica)

o        Adultos 750 mg VO, 3xdia por 5-10 días.

o        Niños 35-50 mg/kg/día en 3 tomas.

-          Giardiasis

o        Adultos 250-500 mg VO, 3xdia por 5-7 días, o 2 g/día en dosis única por 3 días.

o        Niños 5 mg/kg/día en 3 tomas.

-          Tricomoniasis; asegurar cumplimiento. Ídem mujeres y hombres.

o        2 g en monodosis (si se tolera) VO, o 1 g en 2 dosis; en un día o tto de 7 días, 250 mg, 3 x día.

-          Balantidiasis

o        Adultos 750 mg, 3 x dia por 5-10 días

o        Niños 35-50 mg/kg/dia

Bacterias. Por anaerobios, responden bien las infecciones abdominales y pélvicas, abscesos cerebrales, osoteomielitis, artritis sépticas y endocarditis; < eficacia absceso pulmonar y neumonía por aspiración. Ojo! Puede haber infecciones mixtas (aerobios y anaerobios).

De elección para endocarditis por Bacteroides resistentes a peni y como profilaxis quirúrgica electiva en cirugia de colon y ginecológica.

Si es de gravedad empezar por vía IV, infusión lenta. Primero una dosis de saturación de 15 mg/kg en 1 hora seguida de dosis de mantenimiento de 7,5 mg/kg inyectada en 1 hora cada 6-8horas (maximo 4 g/dia). El tto completo dura 7-14 días. En infecciones ósea, articular o endocardica puede superarse.

Por VO la dosis es de 7,5 mg/kg cada 6 horas.

Vaginosis bacterianas. 500 mg x VO, 2xdia en 7 días.

Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile. 500 mg VO, 3xdia en 7-15 días, o 250 mg 4xdia en 10 días, aunque preferible la Vancomicina.

Otros nitroimidazoles. Tinidazol, ornidazol y secnidazol, tienen vida ½ más larga. Benznidazol para Chagas.

Bibliografía (el órden no es arbitrario)

-Flores

-Cátedra

-Rey

-Farreras

 [2] Resistencia adaptativa. Hay ausencia de respuesta al atb tras exposición a él.